PRAWA CZŁOWIEKA / PRZEMOC / SPRAWY SPOŁECZNE

Zaburzenia enzymów a niepełnosprawność intelektualna

PRAWA CZŁOWIEKA / PRZEMOC / SPRAWY SPOŁECZNE

Zaburzenia enzymów a niepełnosprawność intelektualna

Nowe badanie ujawnia, w jaki sposób rzadka mutacja genetyczna prowadzi do niepełnosprawności intelektualnej. Mutacja P212L w enzymie zwanym CaMKIIalfa, który jest ważny dla uczenia się i pamięci, jest już od pewnego czasu powiązana z występowaniem tego rodzaju niepełnosprawnością.

Jednak do tej pory dokładny proces, w którym mutacja wpływała na aktywność enzymu, był niejasny. Nowo opracowana metoda analizy białek wykazała, że mutacja P212L powoduje znacznie większą aktywację CaMKIIalfa. Umożliwiło to naukowcom zidentyfikowanie potencjalnego leczenia przy użyciu istniejących leków, a sama nowa metoda może zostać dostosowana w przyszłości do analizy innych genetycznych przyczyn niepełnosprawności i innych chorób.

Około 1% światowej populacji żyje z niepełnosprawnością intelektualną. Istnieje kilka powszechnie znanych przyczyn, w tym infekcje, urazy lub choroby genetyczne. CaMKIIalfa jest enzymem, który pośredniczy w reakcjach biochemicznych w mózgu i jest ważny dla naszej zdolności uczenia się. Typowe uczenie się wymaga, aby aktywność CaMKIIalfa była regulowana na odpowiednich poziomach i we właściwym czasie. Nieprawidłowości w tym zakresie były wcześniej powiązane z różnymi zaburzeniami neurologicznymi.

Mutacja P212L jest bardzo rzadka, jednak w Japonii zidentyfikowano pacjenta, który zgodził się wziąć udział w badaniu z udziałem naukowców z Uniwersytetu Tokijskiego i Uniwersytetu Nagoya. – To dopiero czwarty znany przypadek tej mutacji P212L na świecie. Jednak związek między tą mutacją pojedynczego genu a objawami jest stosunkowo jasny, co czyni go ważnym w badaniu niepełnosprawności intelektualnej – powiedział Hajime Fujii, wykładowca z Graduate School of Medicine na Uniwersytecie Tokijskim.

Ponieważ reakcje w tej skali nie są bezpośrednio widoczne dla naszych oczu, muszą być monitorowane za pomocą innych technik. Eksperymenty te są jednak zazwyczaj pracochłonne i czasochłonne. – Trudno jest przetwarzać wiele próbek równolegle i nie jest możliwe mierzenie aktywności enzymów w warunkach fizjologicznych, takich jak żywe komórki lub synapsy. Chcieliśmy czegoś prostszego, skalowalnego, czułego i ilościowego. Opracowaliśmy więc metodę pomiaru aktywności enzymu za pomocą sondy fluorescencyjnej – wyjaśnił Fujii.

– Możemy dowiedzieć się więcej o reakcji biochemicznej na podstawie jej jasności lub koloru. Aby stworzyć sondę fluorescencyjną, musieliśmy połączyć reakcję biochemiczną, taką jak wiązanie molekularne lub zmiany kształtu białka (które występują w skali nanometrów), z jasnością lub kolorem fluorescencji. Wykorzystaliśmy więc zjawisko fizyczne zwane FRET (transfer energii rezonansu Förstera), dzięki któremu sonda może zmieniać względną jasność między dwoma kolorami zgodnie ze zmianami CaMKIIalfa, które zachodzą, gdy jest on aktywowany. Nazywamy nasze podejście strategią fenotypowania kinaz opartą na FRET.

Ta nowa metoda umożliwiła zespołowi szybką i dokładną analizę prawie stu ekstraktów komórkowych i zbadanie ich aktywności biologicznej. Okazało się, że CaMKIIalfa z mutacją P212L wykazywał zwiększoną aktywację w porównaniu do zwykłej. Oznacza to, że przeprogramowanie lub zmiany w mózgu, które zwykle występują podczas uczenia się, mogą być nieregularne u osób z tą mutacją, w porównaniu do osób żyjących bez niej. Naukowcy odkryli również, że w neuronach pobranych od szczurów w tym badaniu, odpowiedź CaMKIIalfa na stymulację była zwiększona. Reakcja enzymu z ta mutacją na aktywację była szybsza i spadała wolniej.

Zespół ma nadzieję, że jego badania pomogą zidentyfikować opcje leczenia genetycznie uwarunkowanej niepełnosprawności intelektualnej. W tym przypadku okazało się, że memantyna, lek obecnie stosowany w leczeniu objawów choroby Alzheimera, powoduje tłumienie działania mutacji P212L w neuronach.

– Następnym krokiem byłoby bardziej szczegółowe określenie, w jaki sposób nieregularna aktywacja CaMKIIalfa powoduje niepełnosprawność intelektualną i zbadanie, czy tłumienie nieregularnej aktywacji memantyną może ją leczyć – powiedział Fujii.

– Do tej pory nie było skutecznego leczenia dzieci z genetycznie uwarunkowaną niepełnosprawnością intelektualną. To badanie może zaoferować możliwość leczenia pacjentom, którzy mają ten rzadki wariant CaMKII – powiedział adiunkt Hiroyuki Kidokoro z Uniwersytetu Nagoya, współautor artykułu i pediatra, który pracował z pacjentem.

Patrząc w przyszłość, Fujii powiedział: – Mutacje w CaMKIIalfa są związane z innymi zaburzeniami neurorozwojowymi, więc możemy być w stanie wyjaśnić rozwój i opracować strategie leczenia tych mutacji w ten sam sposób – stosując tę platformę fenotypowania kinaz opartą na FRET. Aby zastosować naszą strategię do mutacji innych genów, które powodują różne choroby, będziemy także potrzebować sond fluorescencyjnych do pomiaru funkcji genów.

Obecnie sondy fluorescencyjne są dostępne tylko dla niektórych genów, a nie dla wszystkich, więc konieczne będzie opracowanie nowych sond fluorescencyjnych, co może zająć naukowcom trochę czasu.

Źródło: Förster resonance energy transfer-based kinase mutation phenotyping reveals an aberrant facilitation of Ca2+/calmodulin-dependent CaMKIIα activity in de novo mutations related to intellectual disability. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2022; 15 DOI: 10.3389/fnmol.2022.970031

Śledź nasz kanał na Telegramie

z materiałami niepublikowanymi na naszej stronie
PUBLIKACJA JEST DOSTĘPNA POD LICENCJĄ:

Uznanie autorstwa -
Użycie niekomercyjne 4.0

CZY DLA CIEBIE RÓWNIEŻ JEST WAŻNE
TO O CZYM CZYTASZ?

Nigdy nie było ważniejszego czasu, aby edukować społecznie

ORION Organizacja Społeczna tworzy Publikacje dla osób, które cenią wiedzę opartą na dowodach i sprawdzonych źródłach. Naszym celem jest budowanie świadomego społeczeństwa, dlatego nasze materiały zawsze będą z darmowym dostępem. Jeśli możesz wesprzyj nas dzisiaj, przekazując darowiznę, którą możesz odliczyć od podatku oraz udostępniaj nasze Publikacje swoim przyjaciołom.

Alan O. Grinde

Animator i manager kultury. Koordynator projektów w ORION Organizacja Społeczna. Grafik, web designer, lektor, specjalista od audio masteringu.

Uważasz, że to co robimy jest ważne?

Możemy się rozwijać dzięki Twojemu wsparciu.
Jesteśmy organizacją niezależną od wpływów politycznych oraz biznesowych.
Logo fundacji ORION Organizacja Społeczna

Dane adresowe

  • ul. Piłsudskiego 74 lok. 320
  • 50-020 Wrocław
  • Email: orionfm@yahoo.com
  • KRS: 0000499971
  • NIP: 7123285593
  • REGON: 061657570

INFORMACJE

Numer konta (Nest Bank):
92 2530 0008 2041 1071 3655 0001
  • Polityka prywatności
  • Regulamin wpłat darowizn
  • Fundacja Techya

NEWSLETTER

Bądź na bieżąco z istotnymi informacjami z kręgu naszych działań.